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标题: 视网膜国外可以治疗了。但很贵 [打印本页]

作者: 小扇子 时间: 2022-7-17 14:48
标题: 视网膜国外可以治疗了。但很贵
文章评论
人民日报健康客户端记者赵为德
5月15日以来，人民日报健康客户端看病用药投诉留言板收到多位遗传性视网膜色素变性疾病患者留言，反馈该病无药可医。
国家眼部疾病临床医学研究中心主任、上海市第一人民医院眼科主任医师许迅教授告诉人民日报健康客户端记者，RPE65基因突变是遗传性视网膜色素变性的主要病因，该病临床症状主要表现为视力下降、视野缩小，致盲率较高，发展到最后大多数患者都不能避免失明的不幸，目前医学上缺乏有效干预手段，长期以来被称作“不可治”眼病。尽管国际上已有获批上市的基因治疗药物，但动辄上百万美元的“天价药”，让大部分患者望而却步。
患者近乎失明后只能依靠读屏软件使用手机。受访者供图
多位患者反映无药可医，严重者已失明
正在上研究生的遗传性视网膜色素变性患者朱明（化名）告诉人民日报健康客户端记者，他于今年2月14日在医院确诊了该病。朱明说，“2013年的时候我16岁，眼睛出现近视，发现怎么也无法矫正到1.0，只能矫正到0.8，医生给了一个初步判断为弱视，当时就没有太在意。”
“但是在后来的生活中，就慢慢出现了踢撞到东西、走路撞人的情况，尤其近两年这种情况特别明显，但是近两年由于大学毕业，忙于考研也没有去检查，直到2021年底考研结束，才突然发现左眼视力直线下降，并伴有视物变形症状，才着急去医院检查，最后确诊了遗传性视网膜色素变性，左眼视力0.15，右眼视力0.55，左眼并发黄斑裂口。”朱明说。
根据《国际眼科杂志》发布的信息，该疾病具有4种主要遗传方式:常染色体显性遗传(ADRP)、常染色体隐性遗传(ARRP)、X性连锁遗传(XLRP)和双基因遗传,另外还有线粒体遗传及无遗传规律可循的散发形式。
而病情严重者目前已经失明。李保国（化名）今年30多岁，从小就有夜盲症，视力也只有0.3左右，起初也没有引起重视，随着疾病慢慢恶化，现在已经看不清东西，属于二级盲，使用手机等只能依靠读屏软件。
患者失明后只能使用读屏软件操作手机。受访者供图
李保国说，“不想就这么让病情恶化下去，听说现在国内已经在进行临床研究，希望可以尽快投入临床使用，救救我们这些庞大的患者群体。”
另外一位江西患者江林（化名）今年55岁，从10岁左右开始有夜盲症状。目前发展成管状视野，即视网膜受到损害,使得周边视力丧失而只存在中央视力的症状。江林左眼只有光感，右眼视力只有0.1，现在使用手机也只能依靠读屏软件，出行十分不方便。
国外特效药高达上百万美元，国内首个新药尚在临床试验阶段
根据《国际眼科杂志》发布的《视网膜色素变性疾病治疗进展及研究现状》，视网膜色素变性(Retinitispigmentosa, RP)是以进行性感光细胞及色素上皮功能丧失为共同表现的遗传性视网膜变性疾病。该病临床主要表现为夜盲、视野缩小、进行性视力减退、眼底骨细胞样沉着和光感受器功能不良。目前临床上的治疗只能延缓疾病发展，不能阻止疾病的最终结果。
而根据上海市第一人民医院眼科发布的数据，该病患病率为1/3000～1/5000，以中国每年1500万新生儿计算，相当于每年将有4500个儿童将面临人生的不幸，目前全国范围内大约有100多万的遗传性视网膜色素变性患者。
国家药监局药品审评中心官网显示，药监局已批准上海朗昇生物自主研发药物LX101注射液用于临床试验，治疗RPE65双等位基因突变相关的遗传性视网膜变性（IRD）患者。目前，上海市第一人民医院正在进行该临床试验。
许迅教授告诉记者，“在RPE65双等位基因突变相关遗传性视网膜变性（IRD）患者中评价 rAAV2-RPE65 基因治疗制剂（LX101）安全性和有效性的多中心、多阶段临床研究”将于2022年6月正式开展，目前正在进行受试者招募，如果进展顺利，预计三年左右将投入临床使用。
许迅教授还介绍，此前医院已成功开展了LX101探索性IIT临床研究，共入组6例患者，目前最长随访时间已超300天，显示出该药物具良好的安全性和改善视功能优势，其中一名儿童患者视力提升最高可达ETDRS视力表37个字母。
同时，许迅教授从预防角度建议，首先若家庭成员患有该疾病，其他人也应尽快到医院做基因检查；其次，若出现夜盲、走路看不清东西、近视无法正常矫正等情况，也最好做相关基因检查，达到早发现早干预的目的。

作者: 小扇子 时间: 2022-7-17 14:49
看里面讲的国外只是太贵了。特效药说明是很有效果的。百万美元你准备好了吗？

作者: 小扇子 时间: 2022-7-17 14:49
所以我觉得现在赶快去报名做志愿者。免费试一试？避免将来太贵。

作者: 玥朦龙 时间: 2022-7-17 15:39
你想啥呢，你都没有民事行为能力怎么报名，
本帖来自爱盲客户端

作者: lybxf123 时间: 2022-7-17 15:49
这种做志愿者乱吃药，说不定眼睛没好自己已经挂了
本楼来自天坦百宝箱

作者: 预知未来的我 时间: 2022-7-17 16:15
标题: 回复板凳小扇子
药品肯定越来越便宜。
本帖来自微秘

作者: 微笑的脸 时间: 2022-7-17 16:37
标题: 回地板玥朦龙
挑衅行为，累计够了就禁言。

作者: 花落天堂 时间: 2022-7-17 16:42
我要有百万美元我还去治疗干啥安安心心养老多舒服，100万美金折算成人民币至少600万人民币在小县城生活的可以多舒服

来源爱盲安卓版，

作者: 玥朦龙 时间: 2022-7-17 16:58
标题: 回7楼微笑的脸
我总算是看出来了，你这狗管理就是小扇子的孙子，不要管够不够了，你就直接禁言吧，狗管理，
本帖来自爱盲客户端

作者: 小扇子 时间: 2022-7-17 18:24
标题: 回5楼lybxf123
都试验过几年了。只是试验的人比较少而已。
先要经过动物试验的。没有明显的副作用才可以用人来做试验的。

作者: 小扇子 时间: 2022-7-17 18:25
标题: 回6楼预知未来的我
可国外的要百万美金呢？
要等多少年才会买得起呢？国内的出来也不会太便宜的。
我们能否买得起还U不好说？
现在去做志愿者是个机会。不花钱还会给一些钱呢？

作者: 小扇子 时间: 2022-7-17 18:26
标题: 回7楼微笑的脸
支持管理员的正义之剑！

作者: 小扇子 时间: 2022-7-17 18:27
标题: 回8楼花落天堂
哎给有钱人弄的呀？
有钱人要看得见才有生活品质。
对于有钱人这些钱是个屁。

作者: 小扇子 时间: 2022-7-17 18:28
标题: 回9楼玥朦龙
你没完没了的骂我。还不应该被处理吗？
你也说过和我不认识无冤无仇。就是看我不顺眼就要骂我。

作者: 巴洛克 时间: 2022-7-17 18:30
视神经这方面有突破吗
本帖来自微秘

作者: 默默无闻在 时间: 2022-7-17 18:45
标题: 回复楼主小扇子
国外能治，国内不能只，你说了等于有屁用，
本帖来自微秘

作者: 金元宝 时间: 2022-7-17 19:49
标题: 回楼主小扇子
半年前，我就在这里说，你还不相信。视神经方面，目前，还是没有办法
本帖来自安卓秘书

作者: 银色宇宙 时间: 2022-7-17 20:52
注意看清楚，这只是针对RP E65这一种基因的，视网膜色素变性分几十种基因，RP E65只是其中最严重的，几岁就发病，儿童期基本就失明，成年发病的基本都不是这个基因

本帖来自微秘

作者: 飞于儿 时间: 2022-7-18 06:02
回复 15楼巴洛克
朋友你眼睛是视神经的问题吗，我的眼睛也是视神经的问题
本楼来自天坦百宝箱

作者: 小扇子 时间: 2022-7-18 09:42
标题: 回18楼银色宇宙
其他的类型也在动物实验中。如果这一类有突破其他的就找到哦啊了突破点。也会很快有突破的。不可能同时进行。

作者: 小扇子 时间: 2022-7-18 12:48
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学术前沿：视网膜色素变性与基因治疗
2021-12-09 01:00
视网膜色素变性（retinitis pigmentosa，RP）是一组以视杆和视锥感光细胞退化及视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）细胞变性为特征的遗传性视网膜疾病。
RP首发症状多为夜盲，随后是进行性视野丧失及视力下降等。眼底退行性表现通常包括视网膜骨细胞样色素沉着、视网膜血管变细及视盘蜡黄三联征。非综合征型视网膜色素变性15%~25%为常染色体显性遗传RP（autosomal dominant retinitis pigmentosa，ADRP），5%~20%为常染色体隐性遗传RP（autosomal recessive retinitis pigmentosa，ARRP），5%~15%为X连锁遗传RP（X-linked retinitis pigmentosa，XLRP）。
RP发病、病情严重程度及进展与基因和遗传方式有关，受环境影响。
基因治疗使用病毒或非病毒载体转移治疗性基因，对视网膜细胞进行遗传修饰，在基因水平上纠正遗传缺陷。
视网膜为基因治疗提供了以下条件：
（1）眼内结构高度分区，允许基因传递载体集中传递，约100uL体积内能够传递高达每个载体1.0×1010到2.0×100个拷贝数；
（2）血-眼屏障避免基因载体眼外扩散，只转染眼部特定靶细胞，且不易引发全身副作用；
（3）视网膜细胞群体稳定，非整合载体导入基因可持续表达。故而RP基因治疗具有独特优势及切实可行性；
一、RP基因治疗载体
基因治疗将外源性基因通过基因载体转染靶细胞，并得以稳定复制及表达。RP基因治疗载体主要分为病毒载体与非病毒载体。腺病毒（adenovirus，AD）和腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）是RP基因治疗研究常用病毒载体。AD转导有效性高且运载量大。但AD某些血清型流行度高，部分患者携带中和性抗体，人体较高免疫原性限制AD基因治疗应用。
AAV具有广泛转染性、较低免疫原性、较高转导效率及细胞特异性，可有效靶向RPE和视杆、视锥感光细胞，是目前RP基因治疗最常用递送系统。
利用基因工程技术修改AAV衣壳，使AAV更适合RP基因治疗输送。Carvalho等在小鼠和灵长类动物视网膜下注射Anc80L65-AAV变体，表现出高水平RPE和光感受器细胞靶向。为了优化转导效率，已分离出几种AAV衣壳，AAV2/1，AAV2/4和AAV2/6血清型有效转染RPE细胞。尽管具有较高转染效率，但病毒载体免疫原性、致瘤性、致突变性不容忽视。非病毒载体可用较大基因片段转染细胞，且免疫反应风险较低，但缺乏使基因长期表达能力。Gallego等基于微环DNA技术，有效提高阳离子脂质体在体外RPE细胞及大鼠视网膜基因转染效率。具体可根据各载体特点，针对致病基因亚型及患者情况酌情选用。
RP基因载体注射途径主要分为视网膜下注射和玻璃体腔内注射。多数RP基因治疗研究采用视网膜下注射载体，通过短暂视网膜脱离注入视网膜下空间以转染靶细胞。玻璃体腔内注射将基因载体注入玻璃体腔，避免视网膜脱离造成视网膜损伤。Davis等]证实玻璃体腔内注射对视网膜内或视神经疾病有效。Reid等[i注射重组腺相关病毒（recombinant adeno-associated virus，rAAV）载体rAAV2/2[7m8]及 rAAV2/2[QuadYF+TV]突变嵌合载体rAAV2/2[MAX]于小鼠玻璃体腔内，光感受器转染效率明显高于单突变血清型。Khabou等改造出玻璃体内注射耐受性良好AAV2载体，但对非人类灵长类动物光感受器渗透主要或仅在中心凹。
目前RP基因治疗研究多基于动物模型，少数ARRP（PDE6B、MERTK、RLBP1等）和XLRP（RPGR等）基因型临床试验正在进行。ADRP虽尚无相关临床试验报道，但ADRP最常见基因型RHO基因治疗相关研究较为热点。现总结RP常见基因型基因治疗相关文献，对RP基因治疗疗效及安全性研究进展予以综述。
二、视网膜色素变性基因治疗
2.1 RHO
视紫红质基因（rhodopsin gene，RHO）编码参与视觉转导的光敏蛋白，为ADRP最常见突变基因，约占ADRP的40%。
RHO突变型RP患者多于20岁前出现首发症状，平均每年视敏度（visual acuity，VA）下降1.6%、视野（visual field，VF）丧失2.6%，于50~70岁失明。
RHO特征性眼底改变多局限于1~2个象限，且伴发黄斑囊样水肿（cystoid macular edema，CME），少数患者见广泛眼底改变。RHO基因P23H突变为首个确认RP相关基因突变，Mitra等将短干扰RNA（short interfering RNA，shRNA）和野生型RHO与纳米颗粒一起输送到敲入型Rhop2s/e23H小鼠模型中，小鼠视觉功能出现部分改善。然而相关研究结果对比并非十分明显，或因RHO为活跃基因，在mRNA水平上干扰调节蛋白质水平具有挑战，故而基因组编辑技术成为ADRP基因治疗研究热点。Bakondi等19i于Rho*突变小鼠视网膜下注射常间回文重复序列丛集及其相关蛋白9（clustered regularly interspaced short palindromic repeat/CRISPR-associated protein 9，CRISPR/Cas9）组件，小鼠视敏度增加53%，光感受器得以挽救。Latella等[14i将CRISPR/Cas9和针对RHO基因外显子1的3'和5'区域向导RNA（guide RNA，gRNA）注射表达RHOP2H小鼠模型视网膜下，成功降低突变基因表达水平。Tsai等[5i于小鼠视网膜下注射AAV2/8载体系统传递CRISPR/Cas9系统和外源RHO基因，3mo后联合消融置换基因治疗小鼠外核层（outer nuclera layer，ONL）厚度比单纯基因置换治疗小鼠ONL厚度增加约17%~36%，且视网膜电图（electroretinogram，ERG）a波和b波振幅更大。Cideciyan 等于RHOR*犬视网膜下注射AAV-shRNAo-RHOn，13、17、27、37wk 治疗区域ERG振幅a波、b波均较未治疗区域更大，形成显著对照。CRISPR/Cas9基因编辑可纠正常见RHO突变体（如P23H），然而RHO基因有150多个突变体，针对所有突变形式的基因敲除与替换相结合或为有效疗法。RHO相关RP基因治疗于动物模型疗效显著但ADRP暂无基因治疗临床试验报道于ＲＰ患者有效性与安全性待确认。
2.2 PDE6B
视杆细胞环鸟苷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）β亚基由PDE6B基因编码，可水解cGMP形成5'-GMP，是视杆细胞光信号转导激活关键酶。视杆细胞为主要受累细胞，PDE6B基因突变使感光细胞内cGMP增多，cGMP 门控阳离子通道持续开放，阳离子高浓度毒性致使感光细胞坏死。
PDE6B突变导致2%~5%的ARRP，PDE6B突变型RP患者较早出现夜盲，多于10岁前出现首发症状，主要病情变化为周边视野丧失，于高龄（80岁左右）出现CME、后囊下白内障（PSC）及眼底色素沉着。
CRISPR/Cas9技术利用单向导RNA（sgRNA）指导Cas9于靶基因座处形成DNA双链断裂（DSB），断裂可非同源末端连接（NHEJ）或同源定向修复（HDR）。已被广泛应用的NHEJ技术基因编辑错误率相对高；HDR效率相对低且依赖细胞分裂，但为生殖细胞和增殖细胞基因编辑高保真途径。Cai等型在Cas9介导基因组编辑中添加靶向sgRNA的细菌重组酶A（ A，RecA）蛋白，靶向PDE6B基因座外显子7，将终止密码子UAA更改为UAC，发现Cas9/RecA组小鼠存活视杆细胞数超过Cas9组5倍，Cas9/RecA组小鼠视锥细胞数增加超过Cas9组4倍，成功纠正点突变，挽救感光细胞变性，改善小鼠视觉功能，且体内外使用Cas9/RecA系统提高HDR效率均有效。但Pichard等19发现PDE6B-RP犬模型视网膜下基因治疗只有视网膜发育早期可实现。PDE6B基因治疗概念验证及安全性研究已在鼠及犬类动物模型完成。目前一项PDE6B 基因治疗I/Ⅱ期临床试验正在进行，尚未发表研究成果，而已发表相关基因治疗结果对视杆细胞功能和结构评估不足。
2.3 MERTK
MER 原癌基因酪氨酸激酶（MER protooncogene，tyrosine kinase，MERTK）与RPE顶膜感光细胞外段吞噬关键受体相关。MERTK基因突变使RPE细胞吞噬能力降低，中断视觉循。使光感受器退化，导致约3%遗传性视网膜营养不良（inherited retinal dystrophy，IRD）。
MERTK突变型RP患者于20岁前出现首发症状及视野缺损，10~20岁VA降至20/200及以下，40岁左右失明。眼底病变可见眼球震颤、牛样眼黄斑病变及黄斑萎缩，未见视盘苍白相关报道。
Ghazi等已经成功在皇家外科医师学院（Royal College of Surgeons，RCS）视网膜营养不良模型大鼠视网膜下注射AD和AAV载体补充MERTK，延长大鼠光感受器细胞寿命周数。Lavail等在RCS大鼠视网膜下注射RPE特异性AAV2载体（AAV2-VMD2-hMERTK），大鼠ERG反应振幅随之增加，并于视网膜RPE细胞发现吞噬小体。Ghazi等通过猴的临床前研究证实了试验安全性，并启动一项I期非盲剂量递增试验，向6例MERTK相关RP晚期患者视网膜下注射rAAV2-VMD2-hMERTK，术后3例患者视力一过性的改善，无相关副作用及并发症，但2例患者视力改善2a后消失。MERTK基因治疗概念验证及安全性研究已在鼠及非人类灵长类动物模型完成，但I期临床试验结果不甚理想，未来研究或需更关注基因治疗疾病及入组患者选择，并完善结局评价。即使已在动物模型充分验证，人体临床试验细节仍存在差。
2.4 RLBP1
视黄醛结合蛋白1（retinaldehyde binding protein 1，RLBP1）基因于RPE和神经胶质细胞（Miller cell）表达11-顺式视黄醛结合蛋白，为视觉周期重要部分。RLBP1突变导致常染色体隐性视网膜色素变性，患病率地域差异大，部分偏远地区相对高。
RLBP1突变导致感光细胞退化和RPE萎缩，Lima等检测到无症状携带者也存在视觉周期缺陷。
RLBP1突变型RP患者视野渐进性丧失，最终<5°中心视野残留，眼底可见白点状视网膜变性（retinitis punctata albescens，RPA），少见或不见骨细胞样色素沉着。Choi等于小鼠视网膜下注射AAV载体同时转染RPE和Miller细胞，发现小鼠视杆细胞暗适应速度改善。Maclachlan等于小鼠模型证明在短启动子CPK850控制下AAV8载体携带RLBP1基因治疗有效性，但于小鼠、大鼠和非人类灵长类动物的临床前安全性研究显示眼内炎症和剂量依赖性视网膜变薄有所发生。RLBP1基因治疗概念验证及安全性研究已在鼠及非人类灵长类动物模型完成，进行中临床试验尚未发表改善视杆和视锥细胞视觉周期缺陷并稳定视网膜变性相关报道。
2.5 RPGR
RPGR为视网膜包素变性三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate，GTP）酶调节基因（GTPase regulator，RPGR），为最常见引起XLRP基因，约占XLRP的70%~90%。
RPGR突变型RP患者较早出现中心视野缺损，年均视野丧失4.7%~9%，多于45岁左右失明。
眼底改变见黄斑萎缩，光学相干断层扫描（optical coherencetomography，OCT）显示椭圆体带年均缩窄175um，ONL年均变薄250um，早期即存在黄斑中心凹感光细胞外段厚度变薄，或为视力降低最大原因。XLRP临床基因增强治疗试验主要集中在RPGR，尤其是占RPGR疾病70%以上的ORF15突变。RPGR 基因治疗于动物模型显示一定疗效，但RPGR固有序列不稳定性导致病毒载体克隆过程或发生不可预测重组错误。Fischer等对RPGR基因进行密码子优化，使其具有良好稳定性和体外表达水平，来自密码子优化序列的RPGR蛋白中谷氨酰化模式与野生型没有区别，即密码子优化不会显著改变翻译后修饰。经AAV8载体递送密码子优化RPGR改善Rpgr”和C57BL/6J8d8Be两种小鼠模型表型，并在C57BL6/J野生型小鼠中表现出良好安全性。Song等于野生型和突变小鼠进行了安全性研究，并解决了ORF15不稳定性问题。Hu等将携带sgRNA和供体模板的AAV载体注射于6mo大Rpgr"Cas9vr雄性小鼠视网膜下，注射后6mo和12mo于治疗视网膜区域观察到光感受器保留，与未治疗视网膜区域形成显著对照。Cehajic-Kapetanovic等[11进行首个人类RPGR-XLRP基因治疗剂量递增试验，将密码子优化的人RPGR（AAV8-coRPGR）注射于18例患者视网膜下，6mo 随访结果显示，全部18例患者治疗眼微视野平均增加0.5dB且OCT示ONL厚度增加，与未治疗眼形成显著对照，未发现明显剂量相关毒副作用或严重不良事件。RPGR 基因治疗概念验证及安全性研究已在鼠及犬类动物模型完成，且首个临床试验初步结果证实 RPGR-XLRP基因治疗有效性。另外两项I/Ⅱ期临床试验正在进行，但尚未发表研究相关结果。
三、小结
遗传学技术的发展使更多RP相关基因被发现，也为基因治疗提供可能。RP基因治疗有效性于动物模型试验证实，几项临床试验正在开展且初步结果显示有较好疗效，为临床带来希望。然而在广泛实施前，必须克服重要挑战。比如基因载体改良、基因转移靶向性控制、基因表达产物调控等，以及治疗载体一次性给药是否能提供长期、持久临床益处等剂量相关问题尚不清楚。
此外，基因治疗高度个性化治疗形式的昂贵经济成本也是推广重要阻碍。故而在正式应用于临床前，RP基因治疗仍有前路需要探索。
参考文献
邓方圆,韩梦雨,邓婷婷,金明.视网膜色素变性基因治疗的相关研究进展.国际眼科杂志 2021;21(7):1205-1208
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